בכ"א בחשון תשי"ג, 9 בנובמבר 1952, נפטר בביתו ונקבר בגן אחוזת הבית ברחובות.

נבחר לנשיא מדינת ישראל. בנאום הפתיחה של הכנסת, אמר: "עלינו לבנות גשר חדש בין המדע לבין רוח האדם. 'באין חזון יפרע עם'. כל ימיי עמלתי וחתרתי לעשות את המדע והמחקר יסוד למפעלנו הלאומי, אבל ידעתי גם ידעתי כי מעל למדע יש ערכים נשגבים אשר רק בהם מרפא לנגעי האנושות - ערכי צדק ויושר, שלום ואחווה".

ב-2 בנובמבר חונך את מכון ויצמן למדע: "חיים אנו בארץ חלוצית, חלוצים אנו ביישוב השממה, בחקלאות ובתעשייה. כאן, ברחובות, עוסקים אנו במעשה חלוצי ממין מיוחד: חלוציות במדע".

נפגש עם הנשיא טרומן כדי להבטיח את תמיכתו בהקמת מדינה יהודית. 
נבחר לנשיא מועצת המדינה הזמנית של ישראל. במברק שקיבל מהמועצה נכתב: "במעמד הקמת המדינה היהודית אנו שולחים ברכותינו לך, אשר עשית יותר מכל אדם אחר החי עימנו לשם יצירתה. עמידתך ועזרתך חיזקו את כולנו. אנו מצפים ליום שבו נראה אותך בראש המדינה אשר תיכון בשלום."

ממשלת בריטניה מעבירה את הדיון בעתיד ארץ ישראל לאו"ם בארצות הברית, השולח ועדת חקירה. ויצמן מעיד בירושלים לפני ועדת אונסקו"פ: "עצמאות אינה זכותם של הערבים לבדם. לנו היהודים יש זכות שווה לכך. העצרת הזו אינה רשאית לפסוק כי שאיפתם של הערבים להחזיק במדינה שמינית מבטלת בהכרח את זכותם של היהודים להחזיק במרכז אחד ויחיד של חיים לאומיים ועצמאיים." 

פועל לקבלת החלטת החלוקה על ידי העצרת באו"ם ומשתדל אצל נשיא ארצות הברית, הארי טרומן, לחייב את החלוקה ולכלול את הנגב בתחום שטחה של המדינה היהודית. ב-29 בנובמבר 1947, הוחלט על חלוקת ארץ ישראל.

מופיע בירושלים לפני ועדת החקירה האנגלו-אמריקאית. 

מבקר בארץ ישראל לרגל יום הולדתו ה-70 ומתקבל בהערצה ואהדה ברחבי היישוב היהודי.

בנו, מיכאל, טייס בחיל האוויר הבריטי, מוכרז נעדר, לאחר שמטוסו נפל לים. 
משתתף בוועידת בולטימור בניו-יורק, המעבירה החלטה לתבוע את הקמתה של קהילה יהודית בארץישראל, מתעמת עם בן-גוריון בנושא.