נבחר לנשיא הסוכנות היהודית המורחבת לארץ ישראל, אשר הוקמה במטרה לשתף את יהודי המערב במפעל הציוני. "האידיאל שלנו היה החזון של עם חדש, חופשי מן הממדים הצרים של הגטו ומן החשש הנצחי מפני אי-הבנות ושיבושים, חי את חייו שלו על אדמתו שלו, עם של אנשים זקופי קומה, בעלי מודעות למורשת היסטורית גדולה הקשורה הן עם עם ישראל והן עם אדמתה של ארץ ישראל". (ביום כינונה של הסוכנות היהודית המורחבת, 11 באוגוסט 1929)

"מאורעות תרפ"ט" הביאו את הממשלה הבריטית להשליט סדר וכדי להרגיע את הערבים פרסמה את "הספר הלבן" של הלורד פאספילד, אשר בו נסוגה מחלק מההבטחות שנתנה בהצהרת בלפור.

משתתף בטקס פתיחת האוניברסיטה העברית בירושלים, בהשתתפות הלורד בלפור.

מסייר בארצות הברית עם אלברט איינשטיין במטרה לגייס כספים לקידום המפעל הציוני.

נבחר לכהן כנשיא ההסתדרות הציונית העולמית בוועידת לונדון.

ראש המשלחת הציונית בוועידת השלום בוורסאי, שבה ביקשו לקבל אישור בינלאומי להצהרת בלפור. בינואר 1919 חותם עם האמיר פייסל, ראש התנועה הלאומית הערבית, על הסכם "ויצמן - פייסל" לשיתוף פעולה אזורי.

עומד בראש משלחת ועד הצירים שיצא לארץ ישראל ביוזמת ממשלת בריטניה, במטרה לייעץ בנושאי התיישבות ופיתוח המדינה. במכתב לורה אשתו, תיאר את שראו עיניו: "עצום ההבדל בין מה שאפשר לראות היום במושבות, לבין מה שאפשר היה לראות לפני אחת-עשרה שנה, בהיותי פה לראשונה. היום היישובים האלה מלאי חיים. חיים יהודיים אמיתיים אינם עוד אגדה, הם אמת לאמיתה!"

בריטניה כבשה את ארץ ישראל מידי השלטון העות'מאני. ד"ר ויצמן נבחר לכהן כנשיא הפדרציה הציונית באנגליה, מנהל מו"מ עם ממשלת בריטניה המסתיים ב-2 בנובמבר במתן "הצהרת בלפור." 
וזה נוסח ההצהרה: "ממשלת הוד מלכותו מביטה בעין יפה על ייסוד מקלט לאומי לעם ישראל בארץ-ישראל ובמיטב כוחותיה תתאמץ להקל את השגת המטרה הזאת. אך בתנאי ברור ומפורש, שלא יעשה שום דבר העלול להזיק לזכויותיהן האזרחיות והדתיות של הכנסיות הבלתי יהודיות אשר בארץ ישראל, או לזכויותיהם ומעמדם המדיני של היהודים באיזו ארץ אחרת."

נולד בנו השני, מיכאל. מנהל את מעבדות האדמירלות בלונדון. פותח עם חבריו במבצע להפצת הרעיון של בית לאומי ליהודים בארץ ישראל בחסות בריטניה. 
נפגש עם לויד ג'ורג' ראש הממשלה ועם בלפור שר החוץ.

ממציא שיטה חדשה להפקת אצטון (תמיסה שנדרשה לייצור חומר נפץ). 
עובר לגור בלונדון ומתמנה ליועץ לאספקת אצטון באדמירלות ובמשרד החימוש הבריטי.

עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה, פועל לקידום הקמת בית לאומי יהודי בארץ ישראל בחסות בריטניה.